Assistência Farmacêutica

Citologia da Mama

Embriologia

A classe dos mamíferos é notável pela evolução dos anexos cutâneos modificados que fornecem nutrição e proteção imunológica aos jovens. Nos humanos as glândulas mamárias emparelhadas ficam sobre o músculo peitoral  na parede torácica superior.

Embora a lactação somente ocorra ao completar-se a maturidade sexual, é interessante notar que as primeiras manifestações do tecido mamário aparecem em fases precoces do desenvolvimento somático. Ao redor da 6a. semana o embrião humano apresenta, de cada lado da região ventral e junto à implantação dos membros, um espessamento ectodérmico que se estende desde a prega inguinal até a axila, conhecido por crista mamária ou linha do leite.

Nos primatas, este espessamento se manifesta mais evidentemente adentrando o mesoderma para compôr a futura glândula mamária. Já as outras regiões da linha do leite involuem.

A mama é um órgão único, não completamente formado ao nascimento, que se submete à alterações cíclicas durante a vida reprodutiva e começa a involuir logo após a menopausa.

Durante a embriogênese, o mesênquima especializado do “colchão” gorduroso da mama, se condensa em torno do epitélio do broto mamário. Através de uma interação complexa entre o estroma e as células epiteliais os cordões celulares invadem o estroma para formar o sistema ductal rudimentar. A continuidade da comunicação cruzada entre o epitélio e o estroma promove a estrutura e funções teciduais normais por toda a vida.

As mamas, nos recém-nascidos de ambos os sexos, são muito semelhantes. Os ácinos praticamente inexistem e os ductos são rudimentares, permanecendo assim, até a maturação folicular, quando a glândula feminina começa a se desenvolver.  

Anatomia

A mama situa-se ventralmente aos músculos peitoral maior, e estende-se da segunda à sexta costela e do esterno à linha axilar média. Quase sempre diferem-se em tamanho, sendo a direita, em geral,maior e de localização mais baixa.

A glândula mamária localiza-se entre as camadas superficial e profunda da tela subcutânea. A camada superficial pode ser observada cirurgicamente; e posteriormente, localiza-se a camada profundada tela subcutânea, o espaço retromamário (tecido areolar) e a fáscia muscular.

A papila da mama ou mamilo é uma proeminência que contém de 15 a 20 ductos lactíferos da glândula, constituídas por sua vez, em sua maior parte, de fibras musculares lisas, dispostas circularmente. Apresenta-se circundada por epitélio pigmentado, a aréola, que se torna mais escura durante a gravidez podendo ou não voltar a coloração inicial.

A aréola contém glândulas sudoríparas e sebáceas, que aumentam durante a gravidez. A papila é ricamente inervada,possuindo terminações nervosas de vários tipos, localizadas principalmente, na derme.

Abaixo do mamilo, os ductos se expandem formando uma ampola ou ductos, onde o leite e outras secreções podem ser estocados. A massagem mamilar pode estimular a secreção de material.

Abaixo da ampola, estes ductos se subdividem em numerosas pequenas terminações, sendo máxima durante a lactação.

Cada um destes túbulos terminais abrem-se em um ácino secretor ou por um lóbulo delimitado por uma ou duas camadas de células colunares cuboidais secretoras e envolto por células mioepiteliais e tecido fibroadiposo, sendo denominada UDTL (Unidade Ducto Lobular Terminal). Um pequeno tampão de queratina é encontrado com freqüência no orifício do ducto. A contração destas células musculares auxiliam na liberação da secreção lactífera. Estes vários componentes celulares são mais ou menos sensíveis às alterações hormonais que ocorrem durante a vida da mulher.

Cada sistema ductal ocupa tipicamente um quarto da mama, e sobrepõem-se extensivamente sobre outros. Em algumas mulheres, os ductos estendem-se ao tecido subcutâneo da parede torácica e da axila.

O tamanho e estrutura das mamas variam com a idade, sexo, condição hormonal e hereditariedade do indivíduo.

A mama é composta por epitélio especializado e estroma que pode dar origem às lesões benignas e malignas específicas ao órgão.

No centro da aréola, o mamilo é revestido por epitélio escamoso estratificado.

A maioria do estroma mamário consiste em tecido conjuntivo fibroso denso misturado com tecido adiposo (estroma interlobular). Os lóbulos são confinados por um estroma mamário especifico hormonalmente responsivo, que contém uma disseminação normal de linfócitos (estroma intralobular).

Fisiologia mamária

Crescimento

Durante a puberdade na mulher, as mamas crescem, a aréola aumenta e torna-se mais pigmentada. Os ductos proliferam e formam lóbulos (campos glandulares). No entanto, alvéolos secretores verdadeiros não se desenvolvem até a gravidez. Após a menopausa, a glândula mamária involui, os elementos glandulares diminuem ou desaparecem e são substituídos por tecido fibroso e gordura, cuja quantidade varia bastante.

Alterações no ciclo de vida

A mama pré-púbere em homens e mulheres consiste em um sistema ductal finalizando nos ductos terminais com formação lobular mínima. No início da menarca, em mulheres, os ductos terminais dão origem aos lóbulos e o estroma interlobular aumenta em volume. Há falta de tecido adiposo e, por conseguinte, a mama tem aspecto denso frente ao exame radiológico. Da mesma forma que o endométrio cresce e reduz-se em cada ciclo, o mesmo acontece com a mama.

Na primeira metade do ciclo menstrual, ou folicular, os lóbulos são relativamente quiescentes. Após a ovulação, sob a influência do estrogênio e aumento dos níveis de progesterona, a proliferação celular aumenta, assim como, o número de ácinos lobulares, e há vacuolização das células epiteliais.

O estroma intralobular torna-se marcadamente edematoso. Esse efeito estimulador combinado de estrogênio e progesterona é responsável pela sensação de plenitude evidenciada pelas mulheres na fase pré-menstrual do ciclo. Quando ocorre a menstruação, ocorre também a queda nos níveis de estrogênio e progesterona, seguida por apoptose celular epitelial, desaparecimento do edema estromal e regressão do tamanho dos lóbulos.

Somente no início da gestação, a mama assume a maturação completa morfológica e atividade funcional e os lóbulos aumentam em número e tamanho. Como conseqüência, reverte a relação estroma-epitélio comum de modo que, ao final da gravidez, a mama é composta quase que totalmente de lóbulos, separados por uma quantidade relativamente escassa de estroma. Numerosas glândulas dermais na aréola (tubérculos de Montgomery) tornam-se mais evidentes e atuam na lubrificação do mamilo.

No terceiro trimestre, os vacúolos secretores de material lipídico são encontradas no interior das células epiteliais da UDTL, porém a produção de leite é inibida pelos altos níveis de progesterona.

Imediatamente após o nascimento, a mama produz o colostro (rico em proteínas), que muda para leite (mais rico em gordura e calorias) dentro dos primeiro dez dias enquanto os níveis de progesterona caem. Da mesma forma que a saúde da mãe e do lactante estão ligadas intrinsecamente durante a gestação, também estarão durante a amamentação. O leite materno não somente fornece a nutrição completa do nascimento até vários anos de idade, mas também a proteção contra infecções e alergias. Os anticorpos maternos (principalmente IgA secretórios, células, neutrófilos, linfócitos e macrófagos) e outros mediadores, como por exemplo, as citocinas, fibronectinas e lisossomas aumentam as próprias defesas em desenvolvimento no lactente. Assim, a saúde pós-parto da mãe que amamenta continua a influenciar na saúde do filho.

Após o término da lactação, os lóbulos regridem e atrofiam-se, e o tamanho total da mama diminui marcadamente. Os lóbulos podem quase que desaparecer na idade avançada, deixando somente os ductos para criar um padrão morfológico que lembra a mama masculina. Todavia, na maioria das mulheres, há estimulação estrogênica suficiente e persistente, possivelmente de origem adrenal ou do armazenamento de gordura corporal, para manter vestígios remanescentes de lóbulos que se diferenciam a mama feminina deidade avançada da mama masculina. O estroma interlobular fibroso de imagem radiológica densa, da mama feminina jovem, é substituído progressivamente por tecido adiposo radioluscente.

Abaixo, segue-se de forma sintética, as principais ações hormonais no tecido mamário:

  • Estrogênios:

Ação direta: hiperplasia e hipertrofia de ácinos e de ductos.

Ação indireta:  biossíntese e liberação da prolactina, quando em pequenas doses.

  • Prolactina:

Ação direta: lactogênese.

Ação indireta: hiperplasia e hipertrofia de ácinos e ductos.

  • Somatotropina hipofisária:

Ação direta: hiperplasia e hipertrofia de ácinos e ductos.

  • Progesterona:

Ação direta: desenvolvimento e preparo de ácinos e ductos menores.

Ação indireta: “antagonismo” aos estrogênios.

  • Hormônios tireoideanos:

Ação direta: biossíntese e liberação da prolactina.

Ação indireta: estímulo a atividade da 16-alfa hidroxilase (enzima que promove a formação do estriol a partir do estradiol e da estrona).

  • Corticosteróides:

Ação direta: hiperplasia de ácinos e ductos pela neoformação de esteróides sexuais.

  • Insulina:

Ação direta: estímulo à diferenciação celular “in vitro”.

Ação indireta: lactogênese (sinergismo aos corticosteróides e a prolactina).

  • Ocitocina:

Ação direta: galactopoese.

Ação indireta: lactogênese, por biossíntese e liberação de prolactina.

  • Hormônio lactogênico placentário:

Ação direta: hiperplasia e hipertrofia de ácinos e ductos.

Ação indireta: preparo dos ácinos e dos pequenos ductos para a lactogênese.

Glândula mamária masculina

Esta glândula, no homem, permanece como um simples grupo de cordões epiteliais, mas quase sempre se desenvolve um sistema de ductos. Contudo, com pouca ou nenhuma gordura de tecido fibroso se forma, a glândula mantém-se pequena e achatada. É comum, durante a puberdade, um pequeno aumento de tamanho.

Inervação e irrigação sanguínea

A glândula mamária é extremamente vascularizada, sendo que a drenagem venosa é importante, não só pelo fato de as veias indicarem o caminho tomado pelos linfáticos, mas também por que um carcinoma pode metastizar-se por meio delas.

Já os nervos intercostais enviam fibras sensitivas para a pele da mama e fibras autônomas para os músculos lisos e vasos sanguíneos.

Drenagem linfática

A drenagem linfática da mama é muito importante clinicamente, pois exerce um papel como via na propagação de tumores malignos.

Os vasos linfáticos da pele da mama, exceto os da aréola e os da papila ou aréola da mama, drenam para os linfonodos axilares, cervicais profundos e delto peitorais; já os da aréola e da papila desembocam nos que drenam o parênquima da glândula.

Os linfonodos axilares atuam como uma série de filtros entre a mama e a circulação venosa. As células carcinomatosas que penetram em um vaso linfático, geralmente têm de ultrapassar dois ou três grupos de linfonodos antes de atingir a circulação venosa.

Outros vasos linfáticos podem atingir também o plexo da bainha do reto abdominal e o plexo subperitoneal.

Histologia da glândula mamária

citologia mamária

A glândula mamária feminina é composta por glândulas túbulo alveolares, ramificadas, agregadas em 15 a 20 lóbulos envolvidos por tecido fibro adiposo. A secreção é levada através de ductos alveolares e ductos excretores principais, chamados “ampolas”, para o orifício do mamilo. Os ductos alveolares são revestidos por um epitélio colunar baixo e os seios lactíferos do mamilo são revestidos por um epitélio escamoso estratificado.

As glândulas que mostram atividade funcional contêm gorduras em sua luz e nas células epiteliais secretoras. Durante a gestação, especialmente no último trimestre, as células epiteliais proliferadas começam a secretar colostro, que é rico em lactoproteínas.

Por meio de alguns estudos observou-se,através de microscopia eletrônica, o fato de grandes gotículas de lipídeos serem desprendidas de uma célula cercada por membrana celular e, então, serem secretadas por um mecanismo de secreção apócrina, enquanto o material proteico é concentrado no Complexo de Golgi, transportados para a superfície celular como grânulos e descarregados como uma secreção merócrina. Mesmo as glândulas em repouso mostram alterações cíclicas de atividade funcional no decorrer da idade reprodutiva.

 No inicio do ciclo, as glândulas são compostas por sólidas trabéculas de células epiteliais sem uma luz definida. Posteriormente as glândulas estão revestidas com células epiteliais colunares baixas formando uma luz evidente.

Citologia normal

A citologia esfoliativa, como método diagnóstico na patologia da glândula mamária é de enorme importância e pode realizar-se, na maioria dos processos, auxiliando o diagnóstico intraoperatório, sendo complementado pela histologia.

Os tipos celulares que compõem o epitélio mamário são:

  • Células Ductais

São células benignas caracteristicamente encontradas em grupos coesos e uniformes, mas que podem exibir moderada sobreposição. Ocasionalmente, estruturas tubulares (pequenos ductos) ou os lóbulos intactos são aspirados.

Em aspirados, as células são isoladas e esparsas, todavia, exceções podem ocorrer, como em fibroadenomas, hiperplasias epiteliais ou metaplasia apócrina.

As células ductais benignas são relativamente uniformes, mas podem variar em doenças proliferativas.

O núcleo apresenta-se arredondado e a relação N/C varia em cerca de duas vezes o diâmetro de um eritrócito. O aspecto da membrana nuclear é esfumaçado, a cromatina é fina e pode apresentar alguma hipercromasia e o nucléolo é geralmente evidente e único.

O citoplasma é geralmente escasso e delicado, mas pode ser bem distinguível quando agrupadas em “favo de mel”, mostrando vários graus de alterações apócrinas.

  • Células mioepiteliais

A presença de células mioepiteliais ou núcleos nus bipolares são indicações de uma amostra benigna. Os núcleos nus são ovais ou alongados, mas do tamanho de um eritrócito, sua cromatina apresenta-se hipercromática, com delimitações nucleares esfumaçadas, sem nucléolo evidente e sem citoplasma.

Podem ser encontradas nos esfregaços agrupadas ou em camadas de células epiteliais.

  • Células espumosas ou xantomatosas (Foam cells)

São células derivadas de ductos ou monócitos da região medular (histiócitos espumosos ou macrófagos) ou ambos, sendo simplesmente ditos células espumosas.

Podem ser encontradas nos esfregaços isoladas ou em grupos. Apresentam citoplasma abundantemente vacuolizado, com relativa distinção das bordas e podem conter inclusões ou pigmentos. O núcleo mostra-se arredondado de aspecto suave ou aparentemente reativo. A multinucleação pode ocorrer. Estas células espumosas podem estar associadas à lesões benignas, já a presença de cistos são indicativos de malignidade.

  • Células apócrinas

As células metaplásicas apócrinas são freqüentemente encontradas em amostras de aspirados de mama benignos, em condições de doenças fibrocísticas, fibroadenomas e cistos. As células apócrinas aparecem freqüentemente coesas, regulares, em camadas planas ou papilas. Em contraste, com as células ductais são mais comumente observadas isoladas.

A principal característica das células apócrinas é serem abundantes, com citoplasma finamente granular, devido a presença de numerosas mitocôndrias. A coloração citoplasmática é de azul a alaranjado por Papanicolaou e azul-acinzentado a arroxeado pela coloração de Diff-Quik. Lisossomas de tamanhos grandes com grânulos (Lendrum), podem ser observados.

O núcleo é excêntrico, de tamanho e forma variados. A membrana nuclear mostra-se esfumaçada e a cromatina finamente granular. Os nucléolos são únicos, arredondados e evidentes.

Coleta de amostras e preparação de esfregaços

  • Secreção do mamilo

Esta citologia é realizada com facilidade, mas tem a desvantagem que um número limitado de pacientes produz secreção mamilar. Sendo em cerca de 2 a 5% dos casos de câncer, as secreções são sanguinolentas.

A secreção mamária é obtida ocasionalmente na presença de infecção aguda, papiloma de ducto, dilatação cística ductal e neoplasias. De qualquer maneira, no exame macroscópico da mama, é importante a sua aparência, caso seja sanguinolenta, purulenta ou serosa, deve ser descrita, já que secreções sanguinolentas mostram-se consideravelmente com maior incidência de câncer (14 a 52%). Além do câncer, o papiloma ductal e a mastopatia ou doença fibrocística são também causa de secreção sanguinolenta.

Procedimento de massagem: a paciente deve ser posicionada na mesa de exame em decúbito dorsal. A glândula mamária é apoiada em uma das mãos do examinador e a base do mamilo é firmemente segura entre o polegar e o indicador da outra mão. Quando o mamilo é comprimido entre os dedos, da base para o bico, a secreção armazenada na ampola é forçada a sair. Uma lâmina de vidro limpa é colocada no mamilo e a secreção é espalhada delicadamente.

O esfregaço deve ser prontamente fixado como uma solução contendo quantidades iguais de éter e etanol ou com uma solução fixadora de revestimento.

  • Biopsia de aspiração por agulha fina

Como uma secreção mamilar é obtida somente em número limitado de casos benignos com relação às doenças malignas, o procedimento utilizando-se uma fina agulha de aspiração de 0,7- 0,9 mm de diâmetro externo, é uma técnica fidedigna para determinar a existência e caracterizar a neoplasia. Não adianta comparar a precisão de diagnóstico entre a biópsia por aspiração e cortes por congelação no exame intra-operatório. A citologia da amostra obtida por aspiração, que é altamente segura, deve servir como um primeiro passo nos exames, associado à mamografia, caso algum nódulo seja palpado.

Na pele, sobre o local onde será introduzida a agulha, é realizada a assepsia e anti-sepsia, e então, a anestesia, sendo direcionada pelo ultrassom. Depois a pele é perfurada e seccionada. Um conjunto de agulhas de calibre 18 com diferentes comprimentos e uma seringa de 10 mL são preparados. Uma seringa designada para ser manuseada por única mão é preferível para a citologia de aspiração.

O tumor deve se manter fixado, enquanto a agulha e inserida. A retração do êmbolo é feita de modo descontinuo, logo antes da retirada da agulha. Com o material aspirado, faz-se imediatamente um esfregaço em uma lâmina de vidro limpa e logo após faz-se a fixação.

  • Esfregaços por impressão de amostra de biópsia (imprinte)

São de grande valor por ser rápido,realiza-se o esfregaço pressionando-se a superfície recém-cortada sobre a lâmina de vidro limpa. Deve ser imediatamente fixada para evitar que o material resseque. Embora as características celulares sejam similares àquelas da aspiração por agulha, as células epiteliais tendem a se mostrar como uma película plana de agrupamentos celulares.

A coloração mais utilizada é a de Papanicolaou, mas emprega-se muito as técnicas imuno-histoquímicas, cujo painel irá auxiliar no rastreamento e confirmação do diagnóstico citológico. Os dois principais marcadores de câncer de mama são:

  • BRCA 1: marcador de câncer de mama
  • BRCA 2: marcador que indica a hereditariedade

Outras técnicas empregadas para diagnóstico do câncer de mama incluem,  no caso da presença de derrames cavitários, identificar metástases em linfonodos, através do linfonodo-sentinela, e o emprego de citometrias de fluxo e estática, e recentemente, técnicas de Biologia Molecular.

A prevenção do câncer de mama é a maior arma, através do auto-exame, periodicamente realizado por mulheres, principalmente, e após os 40 anos devem-se realizar mamografias de rotina.

Propedêutica

Uma vez o câncer diagnosticado, as medidas curativas vão desde a administração de medicamentos como o tamoxifeno, caso o tumor seja estrógeno-dependente, pois este atua bloqueando o receptor de estrógeno das células, impedindo-os assim à alimentação tumoral.

A aplicação de radioterapia, por meio da braquiterapia e da teleterapia, e quimioterapia.

Há casos em que se necessita condutas mais invasivas como a quadrantectomia ou em casos mais radicais a mastectomia; geralmente as pacientes submetidas a estas condutas devem passar por sessões de radio ou de quimioterapias para procurar eliminar os focos de metástases, se ainda houver.

As pacientes podem, em muitos casos, reconstruírem a mama, para efeito estético procurando melhorar sua auto-estima.

Citologia Inflamatória

  • Mastite Aguda

Durante as primeiras semanas de amamentação, a mama se torna vulnerável à infecção bacteriana, devido ao desenvolvimento de rachaduras e fissuras dos mamilos. A partir daí, o Staphylococcus aureus ou, com menos freqüência, os estreptococos, invadem o tecido mamário. Essa patologia é rara fora do estado pós-parto e está freqüentemente associada à mastite periductal com infecção bacteriana secundária.

Em geral, a doença é unilateral. As bactérias tendem a produzir uma área localizada de inflamação aguda, podendo evoluir para a formação de abscessos. Os estreptococos, como em todos os tecidos, tendem a causar uma infecção disseminada difusa que acaba afetando todo o órgão. A drenagem cirúrgica e a antibioticoterapia podem limitar a disseminação da infecção; entretanto, quando ocorre necrose extensa, a substância mamária destruída é substituída por cicatriz fibrosa, podendo criar área localizada de consistência aumentada, acompanhada ou não de retração da pele ou do mamilo, constituindo uma alteração que pode ser confundida com neoplasia.

  • Mastite Periductal (Abscesso Subareolar Recorrente, Metaplasia Escamosa dos Ductos Lactíferos)

Nesse caso, a mulher apresenta uma massa subareolar eritematosa dolorosa, que costuma ser clinicamente considerada como processo infeccioso. As recidivas são comuns quando o processo é tratado com incisão e drenagem isoladamente. Os casos recorrentes são seguidos freqüentemente por um trato fistuloso sob músculo liso do mamilo, que se abre na pele, na borda da aréola. Em geral, ocorre fibrose e cicatrização, seguidas de inversão do mamilo.

A principal característica histológica consiste na presença de epitélio escamoso queratinizante, que se estende numa profundidade anormal nos orifícios dos ductos dos mamilos. A queratina é aprisionada no sistema ductal e provoca dilatação seguida de ruptura do ducto. Ocorre uma intensa resposta inflamatória granulomatosa e crônica à queratina acumulada no tecido periductal. A incisão e a drenagem podem remover a cavidade do abscesso, mas geralmente não elimina o epitélio queratinizante causador de processo. O tratamento clínico apropriado requer a remoção do ducto afetado e do trajeto fistuloso em continuidade. Todavia, pode haver comprometimento de múltiplos ductos, resultando em recidivas. É comum a ocorrência de infecções secundárias por bactérias da pele ou por anaeróbios mistos.

Mais de 90% da mulheres com mastite periductal são fumantes, sugerindo que o uso de tabaco altera o epitélio dos seios lactíferos. Essa condição não está associada à lactação, a uma história específica relacionada à reprodução, nem à idade.

  • Ectasia dos Ductos Mamários

Esse distúrbio tende a ocorrer na quinta ou sexta décadas de vida, geralmente em mulheres multíparas e, em contraste com a mastite periductal, não está associado ao fumo. As pacientes apresentam uma massa periareolar palpável pouco definida, algumas vezes com retração de pele, freqüentemente acompanhada de secreção caseosa espessa do mamilo. É raro haver dor e eritema.

A lesão caracteriza-se principalmente por dilatação dos ductos, espessamento das secreções mamárias e acentuada reação inflamatória crônica intersticial e periductal. Os ductos dilatados estão repletos de resíduos granulares, necróticos e acidófilos, que contêm principalmente macrófagos carregados de lipídeos. As células epiteliais de revestimento dos ductos podem persistir em pequenos focos, porém a maioria apresenta-se necrótica e atrófica. A inflamação periductal e interductal manifesta-se por infiltrados maciços de linfócitos e histiócitos, com notável predomínio de plasmócitos em alguns casos. Em outras ocasiões, ocorre inflamação granulomatosa ao redor de depósitos de colesterol. A fibrose pode finalmente produzir retração da pele, que pode ser confundida com carcinoma. A metaplasia escamosa dos ductos do mamilo não constitui uma característica desse distúrbio.

Citologicamente, a predominância de plasmócitos torna-se uma chave para o diagnostico dessa classe de mastite. Como esta desordem, cujo aspecto se assemelha ao de uma neoplasia, é também chamada comedo-mastite, onde o citologista poderá encontrar restos celulares necróticas, histiócitos e células epiteliais de revestimento degenerado.

Essa lesão possui importância clínica, visto que pode ser confundida com carcinoma clinicamente, a nível macroscópico e na mamografia.

  • Necrose Gordurosa

A necrose focal dos tecidos adiposos da mama, seguida de reação inflamatória, constitui uma lesão incomum que tende a ocorrer como processo isolado em uma das mamas.

Macroscopicamente, a lesão, nos estágios iniciais, consiste de hemorragia seguida de necrose liquefativa central de gordura. Posteriormente, pode consistir em um nódulo mal definido de tecido firme cinza-esbranquiçado, contendo pequenos focos de resíduos esbranquiçados ou hemorrágicos.

Ao exame histológico, o foco central de células adiposas necróticas é circundado por macrófagos repletos de lipídios e intensa infiltração de neutrófilos. Nos dias subsequentes, o foco é circundado por proliferação fibroblástica progressiva, aumento da vascularização e infiltração linfocítica e histiocítica. Nesse estágio, as células adiposas necróticas centrais já desapareceram e podem estar representadas apenas por macrófagos espumosos carregados de lipídios e espículas de lipídeos cristalinos. Subsequentemente, aparecem células gigantes do tipo corpo estranho, sais de cálcio e pigmentos sanguíneos, e o foco acaba sendo substituído por tecido cicatricial ou encistado e isolado, a necrose gordurosa freqüentemente exibe o aspecto característico de cisto calcificado.

A principal importância clínica dessa condição reside na sua possível confusão com um tumor quando a fibrose cria uma massa clinicamente palpável, ou quando se observa a existência de calcificação focal na mamografia.

  • Mastite Granulomatosa

Os granulomas na mama são causados por uma ampla variedade de doenças, todas elas raras, sendo responsáveis por menos de 1% de todos os resultados de biópsia de mama. As doenças granulomatosas sistêmicas podem acometer a mama, de modo que, em certas ocasiões, a mama pode consistir um local inicial de comprometimento. Ocorrem infecções (bacterianas, fúngicas), mais comumente em pacientes imunocomprometidas ou na presença de prótese mamária. A mastite lobular granulomatosa é uma doença incomum limitada à mama, caracterizada por granulomas que acometem o epitélio lobular. Apenas as mulheres que tiveram filhos são afetadas, e é possível que a doença representa uma reação de hipersensibilidade mediada por alterações anteriores no epitélio lobular durante a lactação.

  • Implantes de Silicone

Os implantes de mama foram desenvolvidos no início da década de 60 para substituir o tecido mamário após mastectomia ou para aumento cosmético da mama. O silicone, um polímero de sílica, oxigênio e hidrogênio, pode ser produzido na forma líquida, gelatinosa e sólida, ao variar o comprimento do polímero. Implantes de silicone consistem numa cápsula de silicone sólida preenchida com gel ou solução salina de silicone.

A resposta histológica típica de implantes de silicone consiste em infiltrado inflamatório crônico de linfócitos, macrófagos e células gigantes, com fibrose associada. Em alguns casos, as células de revestimento assumem aspecto viloso papilar, que lembra a sinóvia articular. O gel de silicone exsuda através da cápsula intacta, sendo freqüentemente observado no tecido circundante. Em geral, forma-se uma cápsula fibrosa que pode contrair-se causando deformidade estética. Essa cápsula pode limitar a disseminação do silicone após ruptura do implante. Entretanto, se a cápsula, também sofrer ruptura, o gel de silicone pode escapar nos tecidos circundantes, podendo ser transportado até os linfonodos axilares. Após longos períodos de implantação, a cápsula externa pode enfraquecer e sofrer ruptura na ausência de traumatismo. Alguns implantes tornam-se acentuadamente calcificados.

  • Alterações Fibrocísticas

As alterações fibrocísticas constituem o distúrbio isolado da mama, sendo responsáveis por mais da metade de todas as intervenções cirúrgicas na mama feminina. Essas alterações são encontradas em mulheres entre 20 e 40 anos de idade e atinge um pico na menopausa ou imediatamente antes e raramente desenvolve-se após a menopausa. Entretanto, as lesões pré-menopáusicas podem persistir durante anos.

Acredita-se que os desequilíbrios hormonais sejam fundamentais para o desenvolvimento desse distúrbio de múltiplos padrões. O excesso de estrogênio pode representar um aumento absoluto, como nos tumores ovarianos funcionantes raramente associados, ou pode estar relacionado a uma deficiência de progesterona, conforme observado em mulheres anovulatórias. Há também algumas evidências de metabolismo anormal dos hormônios no órgão terminal na patogenia da doença cística. O uso de anticoncepcionais orais diminui o risco de alterações fibrocísticas, presumivelmente devido ao suprimento de uma fonte equilibrada de progesterona e estrogênio.

Existem três padrões principais de alteração morfológica:

  • Formação de cisto, freqüentemente com metaplasia apócrina: macroscopicamente, pode ocorrer um grande cisto em uma das mamas, porém a doença é geralmente multifocal e, com freqüência, bilateral. Em conseqüência da dilatação cística dos ductos e lóbulos, as áreas acometidas revelam, à palpação, um aumento difuso mal definido na sua consistência, bem como nodularidades discretas. Os cistos pequenos e estreitamente agregados produzem uma textura nodular. Os cistos maiores, particularmente quando solitários, causam maior alarme quando aparecem como massas isoladas firmes enganosamente persistentes. Os produtos secretórios no interior dos cistos sofrem calcificação, resultando em microcalcificações detectadas na mamografia. Esses cistos intactos exibem coloração acastanhada a azulada, devido ao líquido turvo semitransparente contido. Com freqüência, os cistos são revestidos por grandes células poligonais que possuem citoplasma abundante granular eosinofílico, com pequenos núcleos redondos intensamente cromáticos, lembrando o epitélio apócrino das glândulas sudoríparas (metaplasia apócrina). Essa metaplasia é encontrada comumente na mama normal e é quase sempre benigna. O crescimento epitelial exagerado e as projeções papilares são comuns nos cistos revestidos por epitélio apócrino. Nos cistos maiores, as células de revestimento podem ser achatadas ou totalmente atróficas.
  • Fibrose: Freqüentemente os cistos sofrem ruptura, liberando material secretório no estroma adjacente. A conseqüente inflamação crônica e fibrose contribuem para a consistência firme da mama.
  • Adenose: aumento do número de unidades acinares por lóbulo. Ocorre adenose fisiológica durante a gravidez, sendo também observadas em mulheres não-grávidas. As luzes glandulares estão freqüentemente aumentadas (adenose ductal). Em certas ocasiões observam-se calcificações no interior das luzes.

Fig 02: Abscesso subareolar recorrente. Quando a metaplasia escamosa estende-se profundamente num ducto, a queratina fica contida e acumulada. Se o ducto rompe-se, sobrevém uma intensa resposta inflamatória à queratina, resultando numa massa dolorosa eritematosa. Um trato fistular pode esconder-se abaixo da musculatura lisa do mamilo para abrir-se na margem da aréola.

abscesso mamaTumores Celulares Benignos

  • Doença Mamária Proliferativa

Existem alterações na mama que conferem risco aumentado de carcinoma. Esse aumento está associado a: hiperplasia epitelial moderada a pronunciada, com ou sem atipia; adenose esclerosante; pequenos papilomas ductais.

  • Hiperplasia Epitelial

Na mama normal existe apenas uma dupla camada de células mioepiteliais e epiteliais acima da membrana basal. A hiperplasia epitelial é definida por um aumento nas camadas de células, que pode ser causado por proliferação aumentada ou por incapacidade das células de sofrer apoptose. Se houver mais de quatro camadas celulares, existe um risco aumentado de desenvolvimento de carcinoma. Isso não quer dizer que todos os focos de hiperplasia epitelial sejam pré-malignos; na realidade, apenas uma pequena proporção tem esse comportamento.

Macroscopicamente, a hiperplasia epitelial não é evidente. O epitélio em proliferação assume a forma de massas sólidas, que se estendem e invadem a luz do ducto, causando obstrução parcial. Podem ocorrer vários graus de atipia células e arquitetural (hiperplasia atípica).

A hiperplasia ductal atípica é reconhecida pela sua semelhança histológica com o carcinoma ductal in situ. Entretanto as lesões são tipicamente limitadas na sua extensão, as células não são totalmente monomórficas ou não preenchem por completo os espaços ductais.

A hiperplasia lobular atípica refere-se à proliferação de uma população de células que se assemelham ao carcinoma lobular in situ, mas que não preenchem nem distendem mais de 50% dos ácinos de um lóbulo.

Citologia: Agrupamentos celulares, esfoliados de proliferações papilíferas intraductais, mostram alterações que simulam alterações malignas, tais como hipertrofia nuclear, aumento da cromatina e proeminência de nucléolos.

  • Adenose Esclerosante

Histologicamente, essa lesão caracteriza-se por um aumento no número de ácinos deformados e comprimidos. As pequenas lesões aparecem comumente na forma de calcificações na mamografia, enquanto as lesões maiores podem formar densidades mamográficas ou, raramente, massas palpáveis.

Macroscopicamente as áreas de adenose esclerosante algumas vezes exibem consistência cartilaginosa dura que se assemelha ao carcinoma de mama.

Em comparação aos lóbulos não-afetados, observa-se um aumento pelo menos, duas vezes o número de ácinos por ducto terminal. O arranjo lobular é preservado. Os ácinos são comprimidos e deformados nas porções centrais da lesão, porém estão tipicamente dilatadas na periferia. As células mioepiteliais estão proeminentes. Em certas ocasiões, a fibrose do estroma pode comprimir totalmente a luz do ducto, criando aspecto de cordões sólidos ou duplas fileiras de células situadas no estroma denso – um padrão que se pode confundir com carcinoma.

Outras lesões esclerosantes menos comuns da mama incluem as lesões esclerosantes complexas (cicatriz radiais) e os papilomas esclerosantes. As lesões esclerosantes complexas exibem uma quantidade abundante de fibrose central e elastose. Os papilomas esclerosantes contêm projeções papilares. Ambos apresentam um componente de adenose esclerosante. Algumas vezes, pode ser difícil distinguir essas lesões radiológicas e histologicamente.

Citologia: os grupamentos celulares com um arranjo tubular ou acinar mostram uniformidade no tamanho e formato nuclear e cromatina uniformemente distribuída.

  • Papilomas Intraductais

Os papilomas são compostos de centros fibrovasculares com ramificação múltipla, cada um contendo um eixo de tecido conjuntivo revestidos por células lumiais e mioepiteliais. O crescimento ocorre dentro do ducto dilatado. Os papilomas ductais maiores são, em geral, solitários e situados nos seios lactíferos do mamilo, e os menores são comumente múltiplos e situados mais profundamente no sistema ductal e mostram ser um componente da doença mamaria proliferativa, aumentando o risco de carcinoma subseqüente.

Na secreção mamilar, seja serosanguinolenta ou sanguinolenta acham-se colunas alongadas ou agrupamentos arredondados de células epiteliais com o núcleo ovóide, hipertrófico, misturadas com varias células espumosas. A vacuolização do citoplasma é um dado a favor da papilomatose ductal. Múltiplos papilomas intraductais podem ocorrer como uma das apresentações características da doença fibrocística. A diferenciação com o carcinoma intraductal não é difícil se a metaplasia apócrina for detectada.

  • Fibroadenoma

Uma abordagem citológica do fibroadenoma é somente possível por biopsia por aspiração, antes de uma biopsia incisional. Uma preparação por imprint é tão valiosa quanto uma biopsia de aspiração e como auxilio ao diagnostico por cortes de congelação.

Citologia: Camadas planas de células epiteliais uniformes, dispostas ordenadamente, são observadas caracteristicamente no fibroadenoma. O núcleo é redondo ou oval, de tamanho homogêneo e com uma delicada e lisa membrana nuclear. O arranjo da cromatina é delicado, com uma distribuição uniforme e partículas finas.

  • Adenoma

O adenoma é um tipo raro de fibroadenoma que ocorre nas mulheres jovens. As células epiteliais que estão intimamente aumentado, com um ou dois nucléolos. A cromatina está aumentada em quantidade, mas delicadamente granular. A membrana nuclear é lisa e delicada.

  • Cistosarcoma Filóide

Uma rara variante do fibrosarcoma é denominada fibroadenoma gigante, por crescer rapidamente a um tamanho que mede cerca de 10 cm ou mais. Esse tumor é essencialmente benigno, mas possui um potencial maligno em seu estroma. Quando uma degeneração sarcomatosa ocorre, células malignas mesenquimais serão achadas na biopsia por aspiração.

  • Ginecomastia

A hiperplasia mamaria no sexo masculino, na infância e na velhice, pode ocorrer como um resultado de níveis elevados de estrogênio, que podem ser produzidos pela terapia com estrogênio ou com estilbestrol, neoplasia produtora de estrogênio e inativação diminuída deste hormônio, como uma cirrose hepática. Citopatologicamente, a hiperplasia do epitélio ductal ocorre particularmente na região subareolar. Secreções acumuladas nos ductos serão vistas como secreções mamilares.

Tabela 01: Diferença no diagnóstico citológico de patologias benignas de mama:

  Adenoma Mamilar Ectasia Ductal Papiloma Intraductal Fibroadenoma Alterações Fibrocísticas Abcesso Subareolar
Citoplasma   Núcleo   Nucléolo   Moderada// aumentado Levemente hipercrom// 1-2, pequenos Escasso a moderado Picnótico   Pouco notável Escasso e claro Hiprecromático   Pequenos   Escasso   Pequeno e nu   Pequeno   Escasso   Hipercromático   Pouco notável Moderado   Levem// pleomórfico Pequeno  

Bibliografia

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Endereços eletrônicos consultados:

  • http://www.inca.gov.br/rbc/n_45/v03/artigo8.htm
  • http://breastcancer.uchc.edu/toc/diagnosis/kindsof_bc.html
  • http://www.fcm.unicamp.br
  • http://www.msd-brazil.com/msd43/m_manual/mm_sec22_238.htm

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