Assistência Farmacêutica

Carcinoma de Mama

Incidência e Epidemiologia

De acordo com a Organização Mundial de Saúde, ocorreram 1050346 novos casos de câncer de mama no mundo, em 2000, com uma taxa bruta de incidência de 34,94 novos casos para cada 100000 habitantes, com 372969 óbitos e taxa de mortalidade de 12,41 óbitos por 100000 habitantes.

No Brasil, de acordo com estimativas do Ministério da Saúde, em 2000, o câncer de mama feminino foi a segunda maior neoplasia incidente, logo após o de pele, com 28340 novos casos (33,58 novos casos por 100000 habitantes). A mortalidade da doença foi de 8245 óbitos, com taxa de 9,78 óbitos por 100000 habitantes.

A incidência de câncer de mama começou a crescer nas mulheres mais velhas, aumentando a preocupação com uma possível causa ambiental não-identificada. Durante esse período, começando no início da década de 80, a triagem mamográfica foi introduzida e um número de mulheres com idade apropriada, foi submetido à triagem constantemente aumentada em relação aos índices reportados atuais de 60% a 80%, o que resultou na detecção aumentada de carcinomas invasivos pequenos e carcinomas in situ. Durante esse período, o número de mulheres que se apresentava com carcinomas grandes ou localmente avançados diminui, porém o número mulheres que se apresentava com carcinoma in situ ou de pequenos nódulos carcinoma-negativos aumentou marcadamente. No mesmo período, a incidência de carcinoma de mama em mulheres mais jovens, não se elevou. Retrospectivamente, o crescimento da incidência em mulheres mais velhas pode ser explicado, principalmente, pela influência da triagem.

Até a pouco tempo, aproximadamente um terço das mulheres diagnosticadas com câncer de mama sucumbiu à doença. Durante a década de 80, o número de mulheres que morreram com câncer de mama permaneceu constante, apesar do aumento da incidência desse câncer. Uma explicação possível é que a triagem estava detectando cânceres clinicamente insignificantes. Em 1994, após um intervalo de tempo de aproximadamente 10 anos, o índice de mortalidade começou a diminuir e, se a triagem estivesse detectando cânceres clinicamente significantes num estágio curável, a tendência descendente continuaria. As melhores modalidades de tratamento também podem contribuir por essa redução esperançosa. Atualmente, há uma expectativa de que 20% das mulheres com câncer de mama morram da doença.

A freqüência dessa doença em mulheres despertou um estudo intensivo dos fatores de risco ao seu desenvolvimento para que se adquirissem pistas quanto a sua etiologia, bem como quanto à identificação de fatores de risco que seriam úteis às estratégias de prevenção.

Fatores de Risco

Os fatores de risco mais comuns ao desenvolvimento do câncer de mama, identificados por estudos epidemiológicos, foram combinados num modelo estatístico para calcular o risco absoluto de uma mulher nos próximos cinco anos ou até a idade dos 90 anos.

  • Idade: O câncer de mama é encontrado raramente antes dos 25 anos de idade, exceto em certos casos familiares. A incidência aumenta durante a vida da mulher. Sessenta e sete por cento dos casos ocorrem em mulheres acima dos 50 anos de idade. A média de idade no diagnóstico é de 64 anos.
  • Idade na Menarca: As mulheres que alcançam a menarca antes dos 11 anos de idade têm um risco aumentado (20%) comparado às mulheres que alcançam com mais de 14 anos de idade. A menopausa tardia também aumenta o risco, mas a sua magnitude não foi quantificada.
  • Primeiro nativivo: As mulheres com a primeira gestação completa a termo e mais jovens que 20 anos de idade têm metade do risco do que as mulheres nulíparas, ou mulheres acima dos 35 anos de idade em sua primeira gestação. Há a hipótese de que a primeira gestação resulta na diferenciação terminal das células epiteliais, removendo-as do agrupamento potencial dos precursores cancerígenos. Todavia, a base biológica de tal diferenciação não foi determinada. O efeito poderia ser ofuscado em gestações em mulheres mais velhas pela proliferação, no início da gestação. De células que poderiam já ser submetidas às alterações pré-neoplásicas.
  • Parentesco de primeiro grau com câncer de mama: O risco do câncer de mama aumenta com o número de parentes de primeiro grau afetados. Todavia, a maioria dos cânceres ocorre em mulheres sem tal histórico, pois somente 13% das mulheres com câncer de mama tiveram um parente de primeiro grau afetado e, somente 1% tem dois ou mais e, por via de conseqüência, mais de 87% das mulheres com um histórico familiar não desenvolverá câncer de mama. Esse modelo não é destinado a calcular o risco para as mulheres em família com uma alta probabilidade de uma única mutação gênica, tal como o BRCA1 ou BRCA2.
  • Biópsia mamárias: O risco aumentado está associado a biópsias mamárias prévias mostrando hiperplasia atípica. Esse modelo não se ajusta ao aumento leve no risco associado a alterações mamárias proliferativas sem atipias.
  • Raça: ainda que a incidência geral do câncer de mama seja inferior em mulheres de ancestrais afro-americanos, as mulheres neste grupo apresentam um estágio mais avançado e um índice de mortalidade avançado comparado com as mulheres brancas. Os fatores sociais como o acesso diminuído à assistência médica e uso diminuído de mamografia são responsáveis por algumas diferenças, porém os fatores genéticos também desempenham seu papel. Um número maior de cânceres mamários é diagnosticado em mulheres negras do que em brancas mais jovens que 40 anos de idade, e os carcinomas mamários em mulheres negras apresentam um grau nuclear maior, não possuem, com maior freqüência, receptores hormonais e sofrem diferentes tipos de mutações esporádicas do p53. As mulheres caucasianas têm, geralmente, os maiores índices de câncer de mama. O risco de desenvolver carcinoma invasivo nos próximos 20 anos aos 50 anos de idade é de um em 15 para caucasianos, um em 20 para afro-americanos, um em 26 para asiáticos/ilhéus do Pacífico e um em 27 para hispânicos.
  • Exposição ao estrogênio: a terapia de reposição hormonal aumenta levemente o risco de câncer de mama em usuárias atuais, mas poderia não aumentar o risco de morte. O estrogênio e a progesterona juntos aumentam o risco mais do que o estrogênio sozinho. O carcinoma lobular invasivo e outros carcinomas positivos ao receptor de estrogênio são relatados como aumentados neste grupo. Os contraceptivos orais são improváveis no aumento do risco de câncer mamário e podem diminuir o risco de outras malignidades, tal como o carcinoma ovariano. A redução de estrogênios endógenos pela ooforectomia diminui o risco de desenvolver câncer mamário em até 75%.
  • Exposição à radiação: As mulheres que foram expostas à radiação após a exposição de bomba atômica têm um índice maior de câncer de mama. Os riscos aumentam quanto mais jovem for a idade e maior for a radiação. As mulheres entre 10 e 20 anos de idade submetidas à cobertura radiológica para a doença de Hodgkin têm um risco de 20 a 30% de desenvolver câncer de mama 10 a 30 anos após tratamento. A triagem mamográfica moderna utiliza baixas doses de radiação e é improvável que tenha efeito sobre o risco de câncer de mama.
  • Carcinoma de mama contralateral ou do endométrio: O risco aumentado está associado a carcinoma de mama contralateral ou de endométrio devido, provavelmente, aos fatores de risco hormonais compartilhados para esses tumores.
  • Influencia geográfica: Os índices de incidência de câncer de mama nos Estados Unidos e na Europa são quatro vezes maiores do que em outros países. O risco de câncer de mama aumenta em imigrantes dos Estados Unidos durante várias gerações. Os fatores específicos não foram identificados, mas têm recebido considerável atenção na tentativa de identificar fatores modificáveis.
  • Dieta: Vários itens na dieta, em particular, dieta gordurosa, têm sido sugeridos como fatores que aumentam o risco. Alguns estudos mostram um risco reduzido com a ingestão aumentada de beta-caroteno. Não há evidencias de que o consumo de café aumenta o risco de desenvolver câncer de mama. Os altos níveis de estrogênio e baixos níveis de ácido fólico associados ao consumo de álcool podem ser mecanismos de base dessa associação.
  • Obesidade: Há risco diminuído em mulheres obesas mais jovens do que 40 anos de idade devido à associação com ciclos anovulatórios e baixos níveis de progesterona tardiamente no ciclo.Há um risco aumentado na mulher obesa pós-menopausa, que é atribuído à síntese de estrogênio nos depósitos gordurosos.
  • Exercício: alguns estudos mostram um risco diminuído de desenvolver câncer de mama em pacientes pós-menopáusicas que se exercitam.
  • Amamentação no peito: Quanto mais tempo a mulher amamentar no peito, maior a redução no risco de câncer de mama. A baixa incidência em países em desenvolvimento pode ser explicada pela amamentação mais freqüente e de maior duração.
  • Toxinas ambientais: Há hipótese de que os contaminantes ambientais tais como os pesticidas organoclorados, poderiam ter efeitos estrogênicos nos humanos. O possível efeito de toxinas ambientais no risco do câncer de mama está sendo intensamente investigado. Nenhuma substância específica foi definitivamente associada a um risco aumentado.
  • Tabaco: O tabagismo não está associado ao câncer de mama, mas, sim, com o desenvolvimento da mastite periductal ou abscesso subareolar.

Etiologia e Patogênese

Os carcinomas de mama podem ser divididos em esporádicos, possivelmente relacionados à exposição hormonal e casos hereditários, associados ao histórico familiar ou mutações da linhagem germinativa.

Câncer Mamário Hereditário

Um Histórico familiar de câncer de mama em parênteses de primeiro grau ‘e relatado em 13% das mulheres com as doenças. Todavia, somente 1% das mulheres tem múltiplos parênteses afetados, um histórico sugestivo de uma mutação altamente penetrante da linhagem germinativa.

Aproximadamente 25% dos cânceres familiares podem ser atribuídos por dois genes autossômicos-dominantes altamente penetrantes: BRCA1 e BRCA2. A possibilidade de câncer de mama associado a uma mutação desses genes aumenta se tiver parentes de primeiro grau afetados multiplamente, se os indivíduos forem afetados antes da menopausa e/ou tiverem cânceres múltiplos, se há um caso de câncer mamário masculino, ou se os membros da família desenvolverem câncer ovariano. A duração geral do risco de câncer de mama nas mulheres ‘e de 60% a 85%, e a idade media no diagnostico é de aproximadamente 20 anos mais cedo comparado às mulheres sem essas mutações. O numero de portadores que realmente desenvolveram câncer de mama pode variar com o tipo especifico de mutação presente.

Ainda que BRCA1 e BRCA2 não mostrem homologia sequencial, eles agem em vias similares e interagem com os mesmos complexos multiproteicos. Ambos atuam como supressores tumorais, pois é a perda da função que confere o risco de malignidade. Uma ampla variedade de funções foi sugerida a essas proteínas, incluindo regulação transcricional, controle do ciclo celular, vias de degradação proteica mediadas pela ubiquitina e remodelação da cromatina. Funções-chave para ambos parecem ser seus papeis na proteção do genoma do dano pela interrupção do ciclo celular e a promoção de reparação do DNA danificado num processo complexo que ainda não ‘e totalmente compreendido. O BRCA1 é fosforilado em resposta ao dano e pode transduzir os sinais do DNA danificado das cinases do ponto de controle `as proteínas efetoras. O BRCA2 pode se unir diretamente ao DNA e atuar na recombinação homologa `a reparação sem erro dos intervalos de DNA de faixas duplas.

Nos carcinomas hereditários, um alelo de BRCA mutante ‘e herdado, e o segundo alelo esta inativado por mutação somática. Ainda que as mutações do BRCA1 e BRCA2 sejam raramente encontradas em tumores esporádicos, aproximadamente 50% de tais tumores tinham expressão diminuída ou ausente do BRCA1.

Os cânceres de mama associados ao BRCA1 são mais comumente e pouco diferenciados, tem um padrão de crescimento sincicial com margens compressivas, uma resposta linfocítica e não expressam os receptores hormonais ou super expressam HER2/neu (um receptor do fator de crescimento epidérmico comumente super expressado no câncer de mama), quando comparados aos carcinomas de mama esporádicos. Os carcinomas de mama associados ao BRCA2, não têm aparência morfológica distinta. Os resultados iniciais utilizando a expressão gênica do perfil do RNA revelaram que BRCA1, BRCA2 e os subtipos de cânceres esporádicos podem ser reorganizados por seus padrões de expressão gênica. Os carcinomas esporádicos com o perfil do mRNA similar aos carcinomas do BRCA1 foram denominados carcinomas do tipo basal devido à expressão dos genes que são característicos das células mioepiteliais ou possíveis células progenitoras da mama. Esses resultados demonstram que um subconjunto de carcinomas esporádicos tem similaridades biológicas com os carcinomas hereditários.

A susceptibilidade genética gerada por outros genes reconhecidos é menos comum e, junto com esse grupo, é responsável por menos que 10% dos carcinomas mamários hereditários.

Câncer Mamário Esporádico

Os principais fatores de risco para o câncer de mama esporádico estão relacionados à exposição hormonal: sexo, idade na menarca e menopausa, histórico reprodutivo, amamentação no peito e estrogênios exógenos. A maioria desses cânceres ocorre nas mulheres pós-menopausa e superexpressa o ER. O próprio estrogênio tem, pelo menos, dois papeis principais no desenvolvimento do câncer de mama. Os metabolitos do estrogênio podem causar mutações ou gerar radicais livres que danificam o DNA. Através de suas ações hormonais, os estrogênios direcionam a proliferação das lesões pré-malignas, bem como os cânceres. Todavia, outros mecanismos, sem duvida, também desempenham um papel, pois um subconjunto significante de carcinomas mamários é ER-negativo ou ocorre em mulheres se exposição aumentada ao estrogênio.

Mecanismo da Carcinogênese

Um modelo geral, postula que uma célula normal deve obter sete novas capacidades, incluindo instabilidade genética, para torna-se maligna. No carcinoma hereditário, uma ou mais alterações e facilitada pela herança das mutações da linha germinativa. Cada uma das novas capacidades pode ser obtida  por uma alteração em um dos muitos genes. Por outro lado, uma alteração celular pode afetar mais que uma dessas capacidades.

As alterações morfológicas na mama associadas ao menor risco de câncer são lesões com números crescentes de células epiteliais (alterações proliferativas). Isso sugere que as alterações iniciais estão relacionadas a evasão de sinais inibidores do crescimento e da apoptose e auto-suficiência dos sinais de crescimento. Há evidência de que, mesmo no estágio inicial, exista expressão anormal dos receptores hormonais.

A instabilidade genética, parece ser uma alteração tardia, pois é raramente detectada nas alterações proliferativas, porém torna-se mais freqüente em hiperplasias atípicas e está quase que universalmente presente no carcinoma in situ. A verdadeira aneuploidia, como observada por aumento nuclear, irregularidade e hipercromasia, ou análise de imagem para medir o conteúdo de DNA, é vista somente nos carcinoma ductal in situ, e em alguns carcinomas invasivos. O potencial replicativo ilimitado é sugerido pela habilidade das populações clonais das células do carcinoma ductal in situ em preencher completamente um sistema ductal na mama. A angiogênese aumentada é evidente em torno da membrana basal de ductos que estão envolvidos por alguns tipos de carcinoma ductal in situ, e isso poderia ser devido à estimulação direta pelas células malignas, aos efeitos estimuladores secundários nas células estromais ou a perda da inibição da angiogênese por células mioepiteliais.

Os aspectos biológicos e morfológicos dos carcinomas são, em geral, estabelecidos no estágio in situ; pois, na maioria dos casos, a lesão in situ se parece com o carcinoma invasivo acompanhante.

Esta visão da oncogênese é pautada sobre a célula epitelial maligna e não leva em consideração os outros componentes teciduais. A estrutura e a função da mama normal requerem interações complexas entre as células luminais, mioepiteliais e estromais. As mesmas funções levam em conta a formação normal de novos pontos de ramificação ductal e lóbulos durante a puberdade e gravidez- anulação da membrana basal, proliferação aumentada, fuga da inibição do crescimento, angiogênese e invasão do estroma – podem ser cooptadas durante a carcinogênese por células epiteliais anormais, células estromais ou ambas. Ambas das alterações descritas anteriormente estarem acumuladas nas células luminais, ou menos comumente nas mioepiteliais. As alterações paralelas também ocorrem devido à mutações ou alterações epigenéticas, por exemplo, metilação do DNA, ou através das vias de sinalização anormais nesses outros tipos de células, resultando  na perda das interações celulares normais e estrutura tecidual. A perda das funções normais ocorre também com a idade e poderia contribuir para o risco aumentado de câncer de mama em mulheres mais velhas.

O estágio final da carcinogênese, a transição do carcinoma limitado pela membrana basal aos ductos e lóbulos (carcinoma in situ) ao carcinoma invasivo, é o menos compreendido. As funções gênicas específicas, necessárias à invasão foram de difícil identificação. É possível que essa transição primariamente ocorra pela perda da membrana basal e integridade tecidual, causada pela função anormal das células mioepiteliais e estromais, especialmente pela aquisição de habilidade das células malignas em invadir através da membrana basal o estroma.

Novas técnicas que inspecionam de centenas a milhares de alterações no DNA, RNA e nas proteínas dos carcinomas proporcionam os primeiros reflexos da diversidade biológica geral dos carcinomas mamários invasivos. Não surpreendentemente, os carcinomas que evidenciam os receptores de estrógeno (ou ER) positivos e negativos segregam em grupos separados. Dezenas a centenas de genes podem estar sob controle transcricional pelo ER, e isto é refletido por um conjunto de genes comuns mostrando transcrição aumentada nesses carcinomas. De fato, a expressão destes genes sequenciais nos tumores ER-positivos poderia, no final das contas, ser mais preditiva do comportamento tumoral e da resposta aos agentes bloqueadores do estrogênio, que a presença do próprio receptor. Os carcinomas ER-positivos sem esse padrão têm perfis de expressão gênica mais próximos dos perfis dos carcinomas ER-negativos. Os carcinomas ER-positivos também mostram transcrição aumentada dos genes denominados do tipo luminal, que se pensava serem característicos das células luminais normais, e relacionada possivelmente, à melhor diferenciação total vista nesses carcinomas. Os tumores ER-negativos situam-se, dentro de dois grupos principais. Os carcinomas do tipo basal têm aspectos sugestivos de diferenciação celular mioepitelial, por exemplo, queratina basal e a p-caderina. Os carcinomas do BRCA-1 associam-se a este grupo. Um segundo grupo ER-negativo e caracterizado pela amplificação do Her2/neu (receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano ou c-erbB2). Os subgrupos adicionais também foram identificados.

Alguns dos componentes importantes destes perfis de expressão gênica, foram cogitados de serem derivados das células estromais misturadas com células cancerígenas, sustentando novamente a importância de células não-epiteliais no comportamento geral do câncer. câncer de mama

Carcinomas in situ

Carcinoma Ductal In Situ (DCIS)
carcinoma ductal

O numero de casos de DCIS aumentou rapidamente nas ultimas duas décadas em menos de 5% de todos os carcinomas antes da triagem mamográfica para 15 a 30% dos carcinomas em populações bem triadas. Entre os cânceres detectados mamograficamente, quase a metade é DCIS. O DCIS apresenta-se com mais freqüência como calcificações e menos tipicamente como uma densidade mamográfica ou uma massa vagamente palpável por uma outra lesão.

O DCIS é composto por uma população maligna de células limitadas aos ductos e lóbulos pela membrana basal. As células mioepiteliais são preservadas, ainda que possam estar diminuídas em numero. É uma proliferação clonal e envolve, em geral, somente um único sistema ductal. Todavia, as células podem propagar-se por todos os ductos e lóbulos e produzem lesões extensivas envolvendo todo o setor da mama, Quando há envolvimento dos lóbulos, os ácinos estão, com freqüência, distorcidos, expandidos e tomam a aparência de pequenos ductos.

Histologicamente, o DCIS tem sido dividido em cinco subtipos arquiteturais: comedocarcinoma, sólido, cribriforme, papilar e micropapilar. Alguns casos terão um único padrão de crescimento, porem, a maioria terá uma mistura de padrões.

O Comedocarcinoma é caracterizado por massas sólidas de células pleomórficas com núcleos de alto grau de necrose central. As membranas celulares necróticas calcificam comumente e são detectadas na mamografia como agrupamentos ou microcalcificações ramificadas e lineares. A fibrose concêntrica periductal e a inflamação crônica são comuns, e lesões extensivas são, algumas vezes, palpáveis como uma área de nodularidade vaga.

O DCIS não-comedocarcinoma consiste em uma população de células monomórficas com graus nucleares variando de baixo para alto.

No DCIS cribriforme, os espaços são distribuídos igualmente e são regulares na forma. O DCIS sólido preenche completamente os espaços envolvidos.

O DCIS papilar cresce nos espaços e reveste eixos fibrovasculares, onde falta tipicamente a camada celular mioepitelial normal.

O DCIS micropapilar é reconhecido por protusões bulbosas sem um centro fibrovascular, formando com freqüência, padrões intraductais complexos. As calcificações podem estar associadas com necrose central, porém formam-se, mais comumente, nas secreções intralumiais.

A doença de Paget (pronúncia pêidjet, descrita originalmente por Sir James Paget, cirurgião inglês [1814-1899]) é uma variedade de carcinoma ductal in situ da mama que se caracteriza por infiltrar a epiderme da região do mamilo e aréola, causando intenso prurido e levando a ulceração da pele.  As células neoplásicas (ditas células de Paget) provêm de um carcinoma ductal profundo, e crescem ao longo dos ductos mamários em direção à superfície. Tanto nos ductos como na epiderme, as células de Paget não atravessam a membrana basal, ficando contidas no interior do ducto ou distribuídas entre os queratinócitos, especialmente entre os das camadas profundas da epiderme. A presença do tumor e a ulceração da epiderme causam intenso infiltrado inflamatório crônico inespecífico na derme.

A doença de Paget do mamilo é uma manifestação rara do câncer de mama (1 a 2% dos casos) e apresenta-se como uma erupção eritematosa unilateral com uma crosta escamosa. O prurido é comum e a lesão pode ser confundida com eczemal. As células tumorais rompem a barreira epitelial normal e isso permite que o líquido extracelular extravase sobre a superfície do mamilo.

Uma massa palpável esta presente em 50% a 60% das mulheres com doença de Paget, e quase todas terão um carcinoma invasivo subjacente. Ao contrario, pouco menos da metade das mulheres sem uma massa palpável terá carcinoma invasivo. Os carcinomas são, em geral, pouco diferenciados e super expressam o HER2/neu. A produção pelos queratinócitos da heregulina-alfa, que atua via de receptor do HER2/neu, pode desempenhar um papel na patogênese dessa doença.

As células de Paget são adenocarcinomatosas. Situam-se predominantemente na parte profunda da epiderme, junto à camada basal. Destacam-se por seu núcleo volumoso com cromatina frouxa, nucléolo evidente, e apresentam mitoses, por vezes atípicas. O citoplasma é abundante e claro por conter muco. Crescem comprimindo e distorcendo os queratinócitos, o que eventualmente leva à ulceração da epiderme. Os queratinócitos possuem desmossomos (junções intercelulares) facilmente observáveis. Feixes de músculo liso são normais na derme profunda do mamilo.

O prognóstico depende da extensão do carcinoma subjacente e não é afetado pela presença ou ausência de DCIS envolvendo a pele quando correlacionado com idade, tamanho do tumor, grau, condição do HER2/neu e condição nodular.

O DCIS com micro invasão é definido pelos focos de células tumorais, menores que 0,1 cm em diâmetro, invasoras do estroma. A micro invasão é mais comumente vista em associação ao comedocarcinoma.

A maioria dos casos de DCIS não pode ser detectada pela palpação ou inspeção visual do tecido envolvido. Os casos ocasionais de comedocarcinoma estão associados a fibrose periductal suficiente para produzir em espessamento do tecido e áreas pontuadas de necrose que podem ser vistas grosseiramente.

A mastectomia no DCIS é curativa em mais de 95% dos casos. A ocorrência rara e/ou morte é, em geral, causada por DCIS residual nos ductos do tecido adiposo subcutâneo que não foi removido durante a cirurgia, ou a focos ocultos de invasão que não foram detectados no momento do diagnostico.

A conservação da mama é apropriada à maioria das mulheres com DCIS, porem resulta num nível levemente mais alto de recorrência e, portanto, morte por câncer de mama. Os principais fatores de risco a recorrência são: grau, tamanho e margens da lesão.

Carcinoma Lobular In Situ (LCIS)

O LCIS é sempre um achado casual numa biopsia realizada por uma outra razão, pois o LCIS não esta associado a calcificações ou uma reação estromal que poderia formar uma densidade. Portanto, permanece infrequente (1% a 6% de todos os carcinomas) com ou sem triagem mamográfica. O LCIS é bilateral em 20 a 40% dos casos quando ambas as mamas forem biopsiadas, comparadas a 10 a 20% dos casos de DCIS. Acomete mulheres jovens, sendo 80% a 90% dos casos ocorridos em mulheres antes da menopausa.

Devido ao fato dessa patologia ser multicêntrica e bilateral, os carcinomas subsequentes ocorrem em incidência igual a ambas as mamas, sendo sugerido que o LCIS não é uma neoplasia verdadeira, mas sem duvida, é um marcador de risco de câncer de mama. Todavia, as células do LCIS e do carcinoma lobular invasivo são idênticas na aparência e ambas não expressam a e-caderina, a proteína transmembrana que é responsável pela adesão celular epitelial. A falta da expressão correlaciona-se com a aparência histológica dos carcinomas lobulares como células separadas únicas. O LCIS pode ter as mesmas alterações genéticas como uma área adjacente do carcinoma invasivo, sustentando seu papel como um precursor verdadeiro do carcinoma invasivo, em alguns casos.

As células anormais da hiperplasia lobular atípica, LCIS e carcinoma lobular invasivo são idênticas e consistem em células pequenas, com núcleos ovais ou arredondados, nucléolos pequenos que não aderem uns aos outros. As células em anel de sinete contendo mucina estão comumente presentes. O LCIS raramente deforma a arquitetura de base e os ácinos envolvidos permanecem reconhecíveis como lóbulos. O LCIS quase sempre expressa os receptores do estrogênio e progesterona, e a super expressão do HER2/neu não é observada.

As mulheres com LCIS desenvolvem carcinomas invasivos numa freqüência similar à das mulheres com DCIS não-tratados. Em pacientes observados por mais de 20 anos, o carcinoma invasivo desenvolve-se em 25 a 35%, ou em aproximadamente 1% ao ano. Estudos anteriores indicaram que ambas as mamas eram de igual risco, porém um relato recente sugere que a mama ipsilateral ode estar com risco maior em mulheres com neoplasia lobular. O desenvolvimento de carcinomas invasivos em mulheres após o diagnostico de LCIS é três vezes mais provável de ser lobular comparado com carcinomas gerais, mas a maioria não mostra morfologia lobular especifica. As escolhas de tratamento incluem mastectomia profilática bilateral, tamoxifeno, ou, tipicamente, seguimento clínico estrito e triagem mamográfica.

Carcinomas Invasivos

Em mulheres jovens ou mais velhas que se submetem à triagem mamográfica, o carcinoma invasivo quase sempre se apresenta como uma massa palpável; no momento em que o câncer se torna palpável, mais da metade das pacientes terá metástases nos linfonodos axilares. Os carcinomas maiores podem estar envolvidos, a ponto de bloquear a área local da drenagem cutânea e causar linfedema e espessamento cutâneo, uma alteração referida como “casca de laranja”. Quando o tumor envolve a porção central da mama, pode desenvolver retração do mamilo.

Em mulheres mais velhas submetidas à mamografia, os carcinomas invasivos apresentam-se, mais comumente, como uma densidade e são, na media, metade do tamanho de um tumor palpável. Menos de 20% terão metástases para linfonodos. Os carcinomas que apresentam-se como calcificações mamográficas sem uma densidade associada são pequenos em tamanho, e as metástases são incomuns.

Carcinoma Lobular Invasivo

câncer de mama

É a forma lobular do carcinoma lobular in situ e representa 5% de todos os carcinomas. Radiologicamente é observado como nódulos de contornos irregulares, com espículas em forma de “cauda de cometa”.

Macroscopicamente, é similar ao carcinoma ductal invasivo típico, mostrando, às vezes, pequenos nódulos satélites ao redor da massa principal.

É constituído por células de pequeno tamanho, regulares, dispostas em fila indiana, em meio do infiltrado mamário no estroma. No diagnóstico histológico, é possível observar áreas de carcinoma lobular in situ.

Uma variante desse tumor é o chamado carcinoma de células em anel de sinete. É uma proliferação de células de origem lobular, com secreção intracitoplasmática de mucina, que forma vacúolos, achatando o núcleo e adaptando-o na forma de anel de sinete. Seu prognostico é pior que os carcinomas ductais invasivos.

A celularidade costuma ser escassa, com uma população células homogênea e marcada dissociação (às vezes é difícil a obtenção de células).

As células são de pequeno tamanho e o grau de atipia é pouco aparente. O citoplasma é escasso e pouco visível. Algumas vezes, é possível observar grupos de células em fileiras ou cordões (fila indiana). Em geral, não são observadas binucleações ou são raras. No caso de existir núcleos desnudos ou células mioepiteliais, deve-se implantar o diagnostico diferencial com fibroadenoma.

Em alguns tumores, pode-se observar vacuolização citoplasmática. Essas vacuolizações podem ser observadas, também, nos carcinomas ductais bem diferenciados, porem são características de carcinoma lobular invasor.

 

Tumores dos Grandes Ductos

 

  • Neoplasia Papilar

O carcinoma papilífero intracístico é o carcinoma mamário que cresce sob a forma papilar dentro de cistos. O subtipo mais recentemente reconhecido com estrutura de um papiloma com epitélio tem caráter distintivo o suficiente para um diagnóstico de carcinoma in situ. Apresenta uma estrutura claramente papilar e aspecto celular obviamente maligno. A abordagem diagnóstica poderá ser feita através da punção aspirativa com agulha fina, mamografia, pneumocistografia, ecomastografia, citometria de fluxo, imuno-histoquímica e outros.

O prognóstico do carcinoma papilífero intracístico é excelente, com exceção das lesões com maior grau de atipia nuclear.

A terapêutica inclui o tratamento cirúrgico, que pode variar desde a tumorectomia até a mastectomia com ou sem dissecção axilar, a radioterapia e a quimioterapia, de acordo com cada caso. Apesar de este tumor ser pouco freqüente, observa-se que a estratégia terapêutica deve ser baseada no seu comportamento biológico e na sua origem histogenética, inclusive quanto ao modo de disseminação.

Citologicamente, as células colunares apresentam-se atípicas, com borda núcleos alongados e nucléolos moderadamente pleomórficos. Há estratificação, membrana nuclear irregular e hipercromasia. Raras mitoses são visíveis.

 

  • Carcinoma Inflamatório

O termo “carcinoma inflamatório” refere-se à apresentação clínica de um carcinoma envolvendo extensamente os linfáticos dérmicos, resultando numa mama eritematosa aumentada. O carcinoma de base tem, em geral, um padrão infiltrativo difuso e não forma, tipicamente uma massa palpável nítida. Isso pode resultar em confusão com condições inflamatórias e atraso no diagnostico. O diagnostico é feito em bases clínicas e não se correlaciona com um tipo histológico especifico.

 

  •  Tumores de Tecidos Moles

São tumores raros de mama, onde, a imunohistoquímica poderá ajudar no diagnóstico diferencial.

Os tumores de células granulares podem mimetizar o carcinoma de mama, clinicamente, macro e microscopicamente.

 

  • Carcinoma Ductal Invasivo (IDC)

carcinoma de mama Aproximadamente 80% dos cânceres de mama invasivos são ductais e cerca de 10% são lobulares. O prognóstico dos cânceres invasivos ductais e lobulares é similar. Outros tipos de cânceres menos comuns como, por exemplo, o carcinoma medular e o carcinoma tubular (que se origina nas glândulas lactíferas), apresentam um prognóstico um pouco melhor.

Os IDCs apresentam-se subdivididos em dois tipos: os nenhum tipo especial (NTE) e os tipos especias, que serão discutidos abaixo.

 

  • Carcinoma Invasivo, Nenhum Tipo Especial (NTE, Carcinoma Ductal Invasivo)

A morfologia deste carcinoma indica que ao exame macroscópico, a maioria dos carcinomas é de firme a duro e apresentam margem irregular. Dentro do centro do carcinoma, existem pequenos focos pontilhados ou cordões de estroma elastótico e esbranquiçado, podendo apresentar pequenos focos de calcificação, eventualmente; menos freqüentemente, os carcinomas podem ter uma margem bem circunscrita e terem consistência de mole a firme.

Esses carcinomas exibem um amplo espectro de aparências. Os tumores bem diferenciados consistem em túbulos delineados por células minimamente atípicas e podem ocasionalmente ser difícil de se distinguir de lesões esclerosantes benignas.

Os carcinomas invasivos de nenhum tipo especial, incluem a maioria dos carcinomas, que não podem ser classificados como qualquer outro subtipo.

A análise morfológica desse grande grupo de carcinomas não tem identificado tipos tumorais de relevância clínica significante além de tipos especializados, descritos a seguir. Estudos recentes utilizando microarranjos para analisar o perfil transcricional desses cânceres identificaram subgrupos adicionais. O desafio dos estudos futuros será mostrar a relevância clinica dos subtipos identificados pelo perfil da expressão gênica, por exemplo, com respeito a etiologia; e se encontrada, determinar se esses carcinomas podem ser reconhecidos por meios mais amplamente disponíveis de avaliação, por exemplo, critérios morfológicos refinados.

Através da biopsia por agulha fina não pode ser distinguido entre o carcinoma in situ ou o invasivo; todavia, esfregaços contendo grupos de células atípicas e fragmentos de estroma irregular sugerem invasão. Na imunohistoquímica, há vários marcadores tumorais que se apresentam positivos, incluindo receptores hormonais, B72.3, CEA, queratina, α-lactoalbumina, Ki-67, antígeno nuclear de proliferação celular, p53 (gene supressor de tumor) e em muitos casos o S-100 é positivo.

 

Tipos Especiais de Carcinomas Ductais:

 

  • Carcinoma Medular

O carcinoma medular apresenta-se como uma massa bem circunscrita e pode ser confundido clínica e radiologicamente com o fibroadenoma. Há, algumas vezes, um histórico de crescimento rápido, quase explosivo.

Os carcinomas medulares tem um prognóstico levemente melhor do que os outros carcinomas de NTE, apesar da presença quase universal de fatores de pobre prognóstico, incluindo alto grau nuclear, aneuploidia, ausência de receptores hormonais e altos índices proliferativos. Todavia, a super expressão do Her2/neu não é observada. As metástases aos linfonodos são raras e poucas vezes envolvem nódulos múltiplos. O padrão de crescimento sincicial e as margens expansivas podem refletir a retenção ou super expressão das moléculas de adesão que poderiam limitar, substancialmente, o potencial metastático.

Entre as mulheres que carregam o gene BRCA1, 13% dos cânceres são deste tipo. Todavia, a maioria dos carcinomas do tipo medular, não estão associados a mutações do gene BRCA1 da linha germinativa. Curiosamente, a hipermetilação do promotor do BRCA1 e observada em 67% dos carcinomas medulares, sugerindo uma associação dessa morfologia com expressão gênica de base.

Os carcinomas medulares,correspondem a 5% dos casos de câncer de mama, sendo mais comum em pacientes jovens. E freqüentemente observado como uma massa, arredondada, móvel e que se confunde clinicamente com o fibroadenoma ou um cisto, trata-se de um carcinoma de diagnóstico completamente histológico. Microscopicamente, são células altamente malignas, apresentando-se como pequenas ou grandes formações glandulares e por definição a produção de mucina é ausente. O citoplasma das células é delicado e há formações em sincícios de células com núcleos nus, além de um infiltrado linfoplasmocítico.

Na citologia, este carcinoma apresenta um esfregaço com celularidade alta, fundo necrótico, exibe um pleomorfismo em células isoladas e agregados sinciciais; apresentam células com citoplasma abundante e anormalidades nucleares marcantes, como núcleos nus bizarros. A multinucleação pode ocorrer ocasionalmente, além da presença de linfócitos e plasma cells.

  • Carcinoma Mucinoso (Colóide)

Este tipo é incomum, e também se apresenta normalmente como uma massa circunscrita macroscopicamente. Ele tende a ocorrer em mulheres mais velhas e pode crescer lentamente durante o curso de muitos anos.

Os carcinomas mucinosos são, em geral, diplóides e a maioria expressa receptores hormonais. O prognóstico geral é levemente melhor do que o dos carcinomas de NTE.

A incidência dos carcinomas mucinosos é também levemente maior em mulheres com mutações do BRCA1, e vista em 55% dos carcinomas mucinosos desassociados as mutações da linha germinativa do BRCA1.

Estes carcinomas também podem ser confundidos clinicamente com cistos ou com o fibroadenoma.

Através da biópsia por agulha fina obtêm-se focos de células tumorais em meio ao muco. As células são usualmente encontradas em grupos coesos, ácinos ou em camadas. As células tumorais isoladas, podem ser encontradas, mas os núcleos nus bipolares não. As células em anel de sinete e grandes, obviamente malignas são raras ou ausentes no carcinoma puramente mucinoso. Focos de hemorragia são comuns nestes esfregaços, mas a presença de necrose não consegue ser observada. Grânulos finos e avermelhados (metacromáticos) podem ser observados em coloração por Diff-Quik (grânulos possivelmente neurosecretores). Em cerca de um quarto dos casos apresentam argirofilia, mucina intracitoplasmática e paradoxalmente escassa.

O diagnóstico diferencial inclui papilomas com muco abundante, e fibroadenoma mesclando células degeneradas.

  • Carcinoma Tubular

São responsáveis por cerca de 2% dos carcinomas de mama, antes da triagem mamográfica, porém tem aumentado com freqüência e representa cerca de 10% dos carcinomas menores que 1cm de diâmetro. São detectados tipicamente como densidades mamográficas irregulares em mulheres com mais de 40 anos de idade. São tumores multifocais no interior da mama, na maioria dos casos e bilaterais em alguns casos.

Mais de 95% dos carcinomas tubulares são diplóides e apresentam receptores hormonais, por definição são todos bem diferenciados. As metástases axilares ocorrem em menos de 10% dos casos, a menos que focos de invasão estejam presentes, é importante reconhecer este subtipo devido ao seu excelente prognóstico.

Pode ser representado em estágios precoces, na evolução do carcinoma de mama. Histologicamente, os tumores crescem formando glândulas e perdendo células estromais.

A biópsia por agulha fina, pode mostrar moderada celularidade e células isoladas tendem a serem esparsas. Outra característica importante é a presença de estruturas tubulares, remanescentes de cortes de “mangueira de jardim”. O esfregaço citológico apresenta membranas nucleares irregulares e, particularmente inclusões intracitoplasmáticas (células em alvo), quando presentes sugerem malignidade.

A presença de inclusões citoplasmáticas, contendo mucina são altamente importantes no diagnóstico deste carcinoma, mas não devem ser confundidas com vacuolizações citoplasmáticas; e a estas células é dado o nome de target cells ou  “células com aparência de alvo”. Outra característica nas células destes carcinomas é da presença de pigmentos citoplasmáticos de lipídeo ou de glicogênio.

  • Carcinoma Rico em Lipídeos

Apesar de ser um tipo raro de carcinoma ductal invasivo, apresenta algumas características particulares nos esfregaços citológicos principalmente, que auxiliam a elaboração de um diagnóstico mais específico para assim se buscar uma propedêutica mais eficaz.

Na citologia o esfregaço exibe uma moderada celularidade, perda da coesividade celular (desarranjo), células tumorais vacuolizadas contendo lipídeos neutros no seu interior e núcleo atípico e vacuolizado.

  • Carcinoma Apócrino

Os tipos histológicos mais comuns de adenocarcinoma, devem ser reconhecidos devido as suas associações clínicas especificas. Outros tipos raros de adenocarcinoma, por exemplo, carcinomas apócrinos; são similares aos carcinomas sem nenhum tipo especial em comportamento e prognóstico.

Os carcinomas puramente apócrino são raros, mas as alterações apócrinas são relativamente comuns em carcinomas de mama.

Na biópsia por agulha fina apresenta células apócrinas malignas, com citoplasma abundante e finamente granular, a coloração do citoplasma varia de rosa a acinzentado no Papanicolaou e arroxeado pelo Diff-Quik. Algumas células são aumentadas, PAS-positivas, com inclusões citoplasmáticas (glóbulos hialinos). Pode-se apresentar núcleos tumorais nus.

O diagnóstico diferencial mostra, características malignas incluindo uma alta celularidade, aumento de células isoladas, agregados sinciciais, alta relação N/C e núcleos aumentados e necrose. A história clínica auxilia extremamente no diagnóstico.

  • Carcinoma Metaplásico

Este carcinoma inclui uma ampla variedade de carcinomas raros de mama, incluindo os adenocarcinomas convencionais com um estroma condróide, carcinomas de células escamosas e carcinomas com um proeminente componente celular fusiforme que poderia ser difícil de se distinguir dos sarcomas. Alguns destes carcinomas expressam genes em comum com células mioepiteliais que provavelmente surgem deste tipo celular. Dada a heterogeneidade dos tipos tumorais e a sua raridade, pouco se têm estabelecido sobre seus aspectos clínicos e seu prognóstico.

Estes carcinomas podem estar associados com células escamosas (carcinoma adenoescamoso) e carcinossarcoma (carcinoma metaplásico clássico); além destes, ocasionalmente pode ocorrer o carcinoma de células espigadas ou spindle cells (carcinoma sarcomatóide).

Carcinoma Adenoescamoso: a biópsia por agulha fina mostra células malignas escamosas e glandulares. Os componentes escamosos são usualmente menores, mas predominam.

– Carcinoma de Spindle cells: apresenta duas variantes: uma assemelha-se ao carcinoma escamoso e na outra ocorrem outros adenocarcinomas. Pela imunohistoquímica pode-se demonstrar os marcadores de células epiteliais.

Carcinossarcoma: é a forma clássica dos carcinomas metaplásicos, apresenta elementos malignos epiteliais no esfregaço.

Citologicamente, apresentam ainda em linhas gerais, rica celularidade, população pleomórfica com células escamosas e spindle cells atípicas, além de multinucleação e mitoses.

  • Carcinoma de Células Escamosas

O carcinoma puramente de células escamosas é extremamente raro. O tumor mostra como características citomorfológicas: pleomorfismo, núcleo hipercromático, e citoplasma denso. Pode ser bem diferenciado e queratinizante, células epiteliais atípicas isoladas ou em grupos, pontes intercelulares e fundo necrótico e inflamatório.

  • Carcinoma Papilar Invasivo

Os carcinomas invasivos com arquitetura papilar são raros e representam cerca de 1% ou menos dos carcinomas invasivos. A arquitetura papilar é mais comumente observada nos carcinomas ductais in situ. A apresentação clínica é similar à dos carcinomas de nenhum tipo especial, porém o prognóstico geral é melhor.

Na citologia observa-se células agrupadas em formações caracteristicamente papilares, como grupos bastante coesos contendo células atípicas e raras células isoladas, além do fundo necrótico e inflamatório.

  • Sarcomas

Os tumores do tecido conjuntivo extrínseco da mama, incluem os mesmos tipos de lesões benignas e malignas observados em outros locais do corpo. Os sarcomas, em geral, apresentam-se como massas palpáveis volumosas. As metástases nos linfonodos são raras; a propagação hematogênica para o pulmão é vista comumente. Os angiossarcomas da mama surgem espontaneamente ou como uma complicação da radioterapia.

No que concerne, na citologia os sarcomas podem apresentar como particularidades:

  • Histiocitoma fibroso maligno: alta celularidade, população de células pleomórficas, spindle cells atípicas, células gigantes bizarras e mitoses.
  • Hemangioperycitoma: moderada celularidade, células endoteliais rechaçadas e spindle cells uniformes.
  • Angiossarcoma: rica celularidade, formações papilares, populações de células pleomórficas atípicas: spindle cells, ovaladas, arredondadas e poligonais, formação de estruturas acinares e glandulares e funado necrótico.
  • Sarcoma estromal: moderada celularidade, células dispersas ou agrupadas, núcleos ovalados, lobulares ou espigados, nucléolo evidente, citoplasma vacuolizado e raras mitoses.
  • Outros tumores malignos de mama

Os tumores malignos podem surgir na pele da mama, nas glândulas sudoríparas, sebáceas e nos folículos pilosos e são idênticos aos seus equivalentes encontrados em outros locais do corpo. Os linfomas podem surgir principalmente na mama, ou as mamas podem estar envolvidas secundariamente por um linfoma sistêmico. Muitos são do tipo de células grandes de origem das células B. Mulheres jovens com linfoma de Burkitt podem apresentar envolvimento massivo bilateral da mama e estão, muitas vezes, grávidas ou em lactação. As metástases para a mama são raras e surgem, mais comumente de um carcinoma mamário contralateral. As metástases não mamárias mais freqüentes são de melanomas e cânceres pulmonares.

Na citologia estes linfomas apresentam uma alta celularidade, com variabilidade celular padrão e populações de células linfóides atípicas.

Carcinomas em Mama Masculina

O surgimento deste carcinoma é uma ocorrência rara, com uma proporção de freqüência comparada ao câncer de mama feminino, bem mais ínfima. Os fatores de risco são similares aos da mulher e incluem parentes de primeiro grau com câncer de mama, função testicular reduzida, exposição a estrógenos exógenos, idade avançada, infertilidade, obesidade, doença mamária benigna e exposição a radiação ionizante. A ginecomastia não parece ser um fator de risco. Cerca de 4 a 14% dos casos são atribuídos a mutações de BRCA2 e muito menos comum em BRCA1 e de 3 a 8% estão associados à síndrome de Klinefelter.

A patologia do câncer de mama masculino apresenta os mesmos subtipos histológicos dos carcinomas invasivos femininos, ainda que os papilares sejam mais comuns e os lobulares menos comuns. A expressão dos marcadores moleculares são similares, com exceção de que a positividade do ER é mais comum no carcinoma masculino, e diferente do que ocorre nas mulheres, a positividade dos tumores ER-positivos não aumenta com a idade. Os fatores prognósticos são similares em homens e mulheres.

Como o epitélio mamário nos homens é limitado a ductos maiores próximos ao mamilo, os carcinomas apresentam-se, em geral, como uma massa subareolar palpável, com 2 a 3 cm de diâmetro. A descarga mamilar é um sintoma comum. O carcinoma está situado próximo a pele sobrejacente e parede torácica subjacente, e mesmo carcinomas pequenos conseguem invadir estas estruturas. A ulceração através da pele, é mais comum do em mulheres; já a disseminação segue o mesmo padrão das mulheres, e o envolvimento do linfonodo axilar está presente em cerca de 50% dos casos no momento da descoberta da lesão.

As metástases distantes são mais comuns em: pulmões, cérebro, ossos e fígado. Ainda que nos homens apresentem um estágio mais avançado, o prognóstico é similar ao das mulheres de acordo com o estadiamento. A maior parte dos cânceres é tratada localmente com mastectomia e dissecção dos linfonodos axilares. As mesmas diretrizes do tratamento sistêmico são utilizados para homens ou mulheres e os índices de resposta são similares.

Fatores Prognósticos e Preditivos

O prognóstico das mulheres com câncer de mama varia amplamente, há mulheres que apresentam uma sobrevida normal, e em cerca de 13% dos casos as mulheres tem expectativa de vida de 5 anos. Em poucos casos as mulheres que não apresentam metástases distantes ou com um carcinoma inflamatório, o prognóstico pode ser determinado por exames histopatológicos do carcinoma primário e dos linfonodos axilares.

Os fatores preditivos são utilizados para determinar a probabilidade de resposta a uma terapia particular. Os principais fatores prognósticos são:

Carcinoma Invasivo ou Doença in situ: por definição, o in situ, está confinado ao sistema ductal e não pode enviar metástases, as mortes associadas a este carcinoma se dá devido a  este apresentar um envolvimento invasivo; uma vez que a grande maioria das mulheres com o carcinoma in situ será tratada e curada.

Metástases distantes: a cura nestes casos é improvável, ainda que as mulheres que apresentem tumores responsivos hormonais, as paliações serão empregadas. Os locais favoráveis para disseminação são: pulmões, ossos, fígado, adrenais, cérebro e meninges.

Metástases em linfonodos: a condição dos linfonodos axilares é um ponto bastante importante, mas a avaliação clínica é muito imprecisa, podendo-se observar achados falso-positivos, como nódulos reativos palpáveis e achados falso-negativos, como linfonodos com pequenos depósitos metastáticos; logo a biópsia é necessária para uma avaliação profícua. A maioria dos cânceres de mama drena para um ou dois “nódulos-sentinela”, este é altamente preditivo da condição dos outros nódulos e a sua biópsia pode poupar as mulheres de um esvaziamento axilar. Há alguns casos onde o “nódulo-sentinela” pode ser um nódulo mamário interno, e estes não podem ser biopsiados devido a morbidade associada ao procedimento. Estes nódulos podem ser identificados por radiotraçadores, corantes coloridos ou ambos.

Tamanho do tumor: este é o segundo fator prognóstico importante, independente da condição do linfonodo, todavia o risco de metástases no linfonodo axilar aumenta de acordo com o tamanho do tumor. As mulheres com nódulos menores que 1cm tem a mesma abordagem prognóstica das mulheres sem o câncer de mama, podendo ter expectativa de vida de cerca de 10 anos sem tratamento; já as que apresentam nódulos com mais de 2cm de diâmetro em grande parte desenvolverão um câncer.

Doença localmente avançada: os tumores que invadem pele ou o músculo esquelético estão associados freqüentemente com metástases distantes.

Carcinoma inflamatório: mulheres com aparência clinica de tumefação mamária e espessamento cutâneo, tem expectativa de vida de 3 anos em cerca de 3 a 10% dos casos.

A American Joint Commitee Cancer, respeitável instituição nos EUA, dividem os carcinomas em estadiamentos clínicos, onde em linhas gerais o estadiamento 0, refere-se ao carcinoma ductal in situ e os ditos I, II, III e IV referem-se aos invasivos, sendo neste último os que já apresentam metástases distantes.

Há outros fatores prognósticos chamados de menores, tais como: subtipos histológicos, grau do tumor, receptores do estrogênio e da progesterona, Her2/neu (receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano ou c-erbB2 ou neu), freqüência proliferativa e conteúdo de DNA.

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